健康说
当前位置:健康说>资讯>正文

于君5400字详解大肠癌和菌群关系的5大问题

  
发布时间:2019-10-13 作者:热心肠先生

原标题:于君:5400字详解大肠癌和菌群联系的5大问题!

本视频录制于2018年03月17日,之前未整理讲演图文实录,近期咱们特别对此作了安排,以飨读者。

—————————————————

于君,香港中文大学讲座教授、教育部长江学者讲座教授;香港中文大学医学院消化道肿瘤试验中心主任;美国消化学会肿瘤常务理事、美国消化学会微生态常务理事。

长时间致力于消化系统肿瘤机制和防治研讨,包含肠道微生态和肿瘤的研讨10多年,获奖三十余项。宣布 SCI 论文350多篇,影响因子10以上76篇;20以上14篇,包含: Nature、Nature Biotechnology, Cancer cell、Cell metablism、J Clin Oncol、Sci Transl Med, JCI、Mol Cell、Gastroenterology、Hepatology、Gut、Nat Commun 等。

————————————————

各位专家、学生、教师、同路、临床的医师,咱们好。

今日十分感谢蓝教师给我这个时机来共享肠道菌群和大肠癌。

咱们一讲到菌群,咱们都知道它是现在研讨最火最热的一个热门话题,也是《Science》、《Nature》、《Cell》文章宣布最多的一类文章。肠道菌群里涉及到菌群与肠道系统疾病联系最为亲近的,就应该是大肠癌。

从这个图咱们能够看到,曾经大肠癌的发病在我国是比较罕见的,现在呢,大肠癌的发病趋势是日新月异,在香港,大肠癌从2012年开端现已超越了肺癌成为榜首大肿瘤并一向连续到现在。现在,它的发病率现已是十万分之七十二,这个数字仍是很高的。

关于大肠癌的研讨、前期阻断或许医治,现已是火烧眉毛。

大肠癌的发病要素,从宿主方面要讨论它的基因组的多阶段的致癌进程。

从环境要素来讲便是肠道微生态,肠道微生态在大肠癌多阶段的发作、开展进程中,到底是起着火上加油的效果仍是隶属的效果?这个之前不是很清楚,由于曾经的菌群的研讨主要靠培育。

跟着二代、三代测序技能的面世,能够把菌群研讨得比较透彻,给菌群跟疾病的联系研讨也供给了一个关键。

根据此,研讨菌群和大肠癌的联系要从几个方面来剖析,在剖析之前,要提出一系列的问题,那问题在哪里呢?

榜首,菌群跟大肠癌有没有联系?

第二,这种联系是原因仍是成果?是细菌的改动在前,仍是先呈现了肿瘤然后呈现了菌群的改动?

第三,大肠癌的患者,假如呈现了菌群的改动,他们的粪便能不能促进大肠癌?

第四,菌群的改动中各菌群的效果是均一的,仍是良莠不齐的,是否有一些驱动菌存在?

第五,这种细菌的改动,它的临床使用价值百科是什么?有没有确诊的价值百科,有没有医治的价值百科?

所以说,这些根底问题和临床问题等一系列问题被提出来,供咱们一步一步去剖析、去处理,去找到它的答案。

首要处理榜首个问题,大肠癌有没有菌群的改动,它跟健康正常人比较,是相同的,仍是不同的?

为了答复这个问题,咱们对我国74例大肠癌患者的粪便和54例健康人群的粪便,进行了宏基因组测序。便是把细菌的基因悉数给它检测,然后进行比对,看它们的菌株菌群有没有差异。

我国人群是发现人群,依据在我国人群中发现的反常的改动,用丹麦的人群,即小的人群进行了验证。

那这个研讨的成果是什么呢?

这个红色彩是大肠癌,绿色彩是健康对照,便是肠癌患者粪便的细菌的多样性开端削减了,它的多样性是缩窄了,健康人群细菌的多样性呢,要比肠癌患者要宽。

不只多样性缩窄,一同,有21个细菌的菌株在肠癌患者里面,跟健康人群的相应菌株对照比较,它的丰度是明显升高的。

这种明显升高的与肠癌相关的细菌,它们之间又有一个协同效果,这个多色彩的图体现的是它们之间的彼此协同效果。

之前,对这种肠癌粪便里丰度升高的细菌,咱们对它的功用的研讨不是很深化。比对这个细菌,依据曾经文献的宣布,它的功用和含义在哪里?

发现了大都肠道丰度升高的细菌是口腔致病菌,所以说它们一同导致大肠癌有着一个联合协作,一同促大肠癌的效果。

别的一个方面,咱们除了研讨我国的人群,又剖析了五个国家和区域,包含我国、丹麦、美国、德国和法国这五个不同的区域的大肠癌和健康人群,仍是宏基因组的比对和剖析。

比对和剖析的成果,虽然在不同国家的健康人群和大肠癌人群中它的菌群的散布是不相同的,但假如把无论是哪个国家的健康人群和大肠癌的人群都给它归类今后,右边这个图能够看到,它能够把大肠癌跟健康对照区别隔。

经过比对剖析发现,有些好的细菌,图中比较高兴的这种细菌,它们在大肠癌患者身体中是逐步地下降,乃至是消失的,而有些细菌是升高的。

所以说,依据国内人群的研讨,以及国际上人群的比对的研讨,能够得出答复榜首个问题的定论:在大肠癌的患者中,菌群确实发作了改动。

那这种改动是原因仍是成果呢?那就需求答复第二个问题了。

在答复第二个问题之前,咱们的定论是有害菌是升高的,益生菌是削减的,这种菌群失调的因果联系是什么,是鸡和蛋哪个先呈现?哪个是后续的反响?

要答复这个问题,光是收集健康人群和大肠癌的比对是不行的。

第二项研讨咱们就取活检的安排的标本,一组是健康对照,中心这一组是腺瘤或许叫息肉,最右边的这个是大肠癌。

咱们进行了16S 的测序剖析,来发掘安排黏附菌在从正常、癌前病变到癌变进程中,起着什么样的改动,是相同的仍是不相同的,是不是前期就呈现改动,假如前期呈现改动的话,有或许是一个始动要素。

那这个图,又能够反映出来正常、腺瘤和大肠癌。能够看到这个曲线图中绿色彩的是协同的菌,红色彩的是排挤的菌,红色彩的细菌是逐步递加的,这个趋势你能够看到的。

咱们落实到菌株,有什么差异,有什么改动呢?

有些细菌是递加性的改动。至少这五个细菌,从正常、腺瘤旁、腺瘤、癌旁到癌,它是递加的进程,有些细菌是下降乃至是消失的。

这个成果能够告知咱们,在大肠癌的发作开展进程中,细菌的改动起到一个驱动效果,或许是始动效果。

那现在答复第三个问题,这种菌群的改动,它能促癌吗?粪便中细菌的改动,它在大肠癌的发作开展进程中,起着什么样的效果呢?

为了答复这个问题,咱们把五个大肠癌患者的粪便混合在一同,五个健康人的粪便也混合在一同,喂给了无菌鼠。

别的咱们做两组小鼠模型,是多种抗生素制作成了一个模型,是低菌鼠,那这两个小鼠试验的成果是共同的,便是喂养了大肠癌患者的粪便,能够促进小鼠的大肠癌的发作开展。

它的机制咱们进行了发掘和讨论,定论便是大肠癌粪便的粪菌,移植之后能够激活肠黏膜的免疫,诱发炎症反响,促进上皮细胞增殖,然后起着促癌的效果。

第四个问题便是细菌的功用。由于是全体的粪便移植给了小鼠,那其间细菌的效果是共同的吗?有没有牵头的细菌或许是主打的细菌,或许是起着驱动力比较强的细菌在里面?

那为了答复这个问题呢,咱们就把大肠癌患者的肠黏膜还有粪便里明显升高的细菌,跟健康人群进行对照比较。

有三株菌,一个是具核梭杆菌,还有口炎消化链球菌,还有微单孢菌,这三个细菌它的丰度是在大肠癌里面十分高。

具核梭杆菌,或许咱们现已知道,也现已报导过了。

口炎消化链球菌没有人做过,是咱们自己发现的新的一株在大肠癌里面丰度比较高,尤其在安排黏膜里面定殖很高的菌,它的最重要的一点是在腺瘤的时分现已呈现了明显的升高。所以说,这有或许是一个始动的驱动菌。

假如仅仅在大肠癌时分高,它有或许是个成果,它不是一个原因,由于它在前期是升高的,那有或许是原因。

那对这个细菌,咱们进行了文献的查找,发现它是一个革兰氏阳性的厌氧菌,能够引起肠炎,也能够引起口腔的感染、口腔的炎症。那咱们就把这细菌分离出来,进行功用的检测和功用的研讨。

中心这个图呢,便是细菌跟肠癌的细胞株共培育。

你能够看到,这个细菌能够贴附到肠细胞细胞株的外表,然后内吞到了上皮细胞内。

别的咱们在小鼠的模型里和人的标本里,做细菌的检测,发现了它能够侵入到上皮细胞,咱们把阳性的上皮细胞分离出来和阴性的上皮细胞进行比对,发现了它一系列的致癌的机制。

那在老鼠模型上,就发现这个细菌确实能够促进上皮细胞增生,促进肿瘤的数量,那就发现了至少一个新的,跟大肠癌相关的促癌的细菌。

依据粪便的研讨、安排粘膜的研讨、粪菌移植的研讨、单菌试验的研讨,咱们能够得出一个定论:菌群失调在大肠癌的发作开展进程中起着十分重要的效果,它们是相得益彰的,相互推进、相互火上加油,一同来促进大肠癌的发作和开展。

那最终一个问题,咱们研讨这个菌群是为临床服务的,那讨论这些菌群的成果呢?临床的含义在哪里?有没有肠癌确诊中的含义?

咱们找到了20个基因符号物。经过宏基因组测序,这20个基因符号物细菌符号物就能够有用区域分大肠癌和健康人群,仅仅检测粪便的细菌就能够把它们分离出来。

咱们本着简略、有用、单菌这样一个战略,假如它一个细菌,能够到达这么好的检测的方针,那阐明那作为一个符号物来讲,它的使用起来就比较简洁,比较可行。

其间的一个细菌便是具核梭杆菌,咱们比较了四种丰度高的细菌,那体现最好的便是具核梭杆菌。在一期、二期、三期的时分,单一的具核梭杆菌检测的敏感性和特异性都比大便潜血试验要好,到四期的时分差异不明显。

可是,假如这个单菌的检测,结合了大便潜血试验,它的敏感性和特异性,检测大肠癌是超越90%。

这也是2017年咱们两篇文章对这个研讨的成果的一个报导。

第二个方面,咱们进行菌群的研讨,是为了前期的防控、前期的医治大肠癌。

那关于防控大肠癌的含义和价值百科在哪里呢?

由于找到这些坏的细菌,咱们能够想出一种战略和方法对立坏菌,减低坏菌的含量。由于它们的丰度是高的,我把它压下来,让它跟正常人的丰度是共同的,这样的话,就构成一个正常的肠道的微环境。

那针对坏的细菌,有几个方面,一个便是特异性的噬菌体。当然咱们也有报导便是发现了具核梭杆菌的噬菌体,咱们自己也分离出来一个噬菌体,能够跟具核梭杆菌有联系,当然还要需求进一步地验证。

第二个方面便是粪菌移植,便是替换掉有害的细菌,使细菌到达一个平衡,和全体的好菌的一种弥补。

第三个方面改进饮食和环境。当然,特异性的抗生素假如有或许有特异性的靶向医治,也或许成为将来有或许去讨论的一个方向。

别的,便是经过生物学的工程,移除坏菌的有毒成分,这样的基因修饰工程假如能够效果到对立有害的大肠癌驱动菌方面的作业,或许也是将来的一个开展或研讨的趋势。

别的的医治,便是把消失的好的细菌给它弥补上,能够经过粪菌移植,或许弥补益生菌、益生元或许合生元来弥补好的细菌。

依据整体的五个区域和国家的研讨中的在人体消失的菌,咱们对其每一个细菌都进行了细胞株的研讨和剖析,发现有一种有潜在性的防备或许医治大肠癌的效果。

可是现在只根据不同的细胞株的动物试验现在正在进行中,这个成果或许不久的将来会有一个答案。动物的试验是十分重要的,至少是一个研讨的方向,经过调高益生菌的研讨或许医治方向,能够操控或许按捺坏菌,尤其是对腺瘤的患者有用。

那腺瘤的患者现在十分多,内镜下切除之后或许是内镜下去除之后,三五年它会复发。假如能够调高某种益生菌的话,能够在前期的时分给他添加益生菌,是不是能够阻断或许防备这种腺瘤的复发,从而阻断大肠癌构成的时机?这些都是将来研讨和医治的方向。

关于健康人群在正常的状态下,经过调整肠道菌群,怎么样来防备大肠癌?

当然不外乎能够多进食一些多纤维化的食物,还有低脂的饮食,别的增强训练、戒烟酒,这些是和防备大肠癌亲近相关的。

大肠癌发作率日新月异,便是跟营养状况比较好,高脂饮食是有亲近联系的。

别的一方面,由于在座的有许多的研讨生,许多年青的临床医师,或许是在做一些无可奈何的一些科研,所以说我一点点启示,一点点领会,便是必定要从临床里面发现问题,静下往来不断考虑,然后去查找文献,看这个问题有没有答案。

假如他人现已有了清晰的答案,主张你找到他人没有答案的当地,去探究它的答案,靠你的辛苦和尽力去找到它的答案、探究它的成果。

然后在这种不停地探究的进程,你会找到一个处理你的疑问的答案,你会在科研的进程中,找到你自己的趣味,然后再反应到临床,所以它是个良性的循环。

从临床发现问题到根底处理问题,再到临床去验证问题,再不停地培育自己对科研的爱好。

从一个临床医师,然后顺便地做一些科研的爱好,这样的话,你或许便是种享用的进程,是一个愉悦的进程,不是充溢压力,完结功课、使命的这样一个进程,这是我的一点点领会。

这个相片你也能够看到,曾经我也是一个消化科的医师。由于从本科、硕士还有博士,都是在国内读的,曾经也是北医大人民医院的临床消化科医师。后往来不断了德国、香港中文大学、澳大利亚悉尼大学,现在2005年又回到了香港,在香港现已前前后后有17年。

其时我做博士的时分,我的志趣便是博士今后拿到了毕业证书,这一辈子再也不摸试管。可是没想到从去了德国开端,这种科研的爱好就一点一点培育起来了,所以我觉得,是一个比较喜爱、比较享用、比较高兴的进程。

当然中心有酸、甜、苦、辣,有许多的波折,许多的失利,许多的苦楚。可是,当你渡过了这个难关之后呢,你会享用到其间的趣味,那关于大肠癌的研讨,或许是菌群的研讨咱们也拿到一些奖项。

这是一些代表性的奖项,跟咱们共享一下,包含一些2016年的国家的天然科学奖,有美国的奖、香港的奖,这样一系列的奖项是一个鞭笞、一个鼓舞、一个压力。

当然也是感谢这个团队的尽力,也是团队的荣誉。

最终也十分感谢咱们的倾听。

别的,也是感谢我的科研的团队,还有感谢我的合作伙伴,有无菌鼠的魏泓教授,魏教师无菌鼠的基地给咱们供给了无菌小鼠模型很重要的协助和支撑。

咱们在做标本验证的进程中,也得到了房静远教授还有盛剑秋教授以及丹麦的 Kristiansen 教授的支撑,香港标本的发现,是用他们的标本进行的验证。

再次感谢咱们!

(全文完毕)

欢迎投稿:

微信投稿:

联系人:胡潇航

微信号:13011291868

邮箱投稿.

请以 Word 附件方式发送

标题为【投稿人/组织】+【标题】+【字数】

投稿邮箱:huxh@mr-gut.cn

责任编辑:

精编文章

专家指点

  • 把医院排行榜当治病宝典翻开榜单的正确方法在这里

    复旦大学医院办理研究所约请国内闻名同行专

  • 美电子烟肺损害患者肺部查出维生素E醋酸盐国标草稿也含此物质

    11月8日,美国疾控中心(CDC)发布了啃咬电